Хронический гепатит — группа заболеваний печени, вызываемых различными причинами, характеризующихся различной степенью выраженности печёночно-клеточного некроза и воспаления (в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги) и протекающих без улучшения по меньшей мере в течение 6 мес.
Хронические гепатиты вирусной этиологии достаточно широко распространены и встречаются у 5% взрослого населения.
Аутоиммунным гепатитом болеют преимущественно женщины (соотношение мужчин и женщин 3:1). Заболевание развивается чаще в возрасте 10-30 лет, второй пик заболеваемости наблюдают у женщин в период менопаузы.
Распространённость хронического алкогольного гепатита неизвестна.
Классификация хронического гепатита.
К настоящему времени установлена возможность хронизации трёх из семи (возможно, восьми) форм вирусных гепатитов — В, С и D.
Хронический гепатит В
Хронический гепатит В возникает у 5-10% больных, перенёсших острую форму заболевания. Чаще хронизация заболевания наступает после латентных и лёгких форм заболевания (что связано с их редкой диагностикой и отсутствием адекватного лечения).
Хронический гепатит С
Хронический гепатит С выявляют преимущественно у взрослых. Хронизация наблюдается примерно у 50-85% больных, перенёсших острый гепатит С. Формирование хронического вирусного гепатита С возникает преимущественно у больных алкоголизмом.
Хронический гепатит D
Хронический гепатит D возникает как исход острого вирусного гепатита D, протекающего в виде суперинфекции у хронических носителей вируса гепатита В. Хронизация возникает у 70-90% больных.
Хронический гепатит смешанной вирусной этиологии
У 15% больных хроническим гепатитом встречается двойная или тройная вирусная инфекция (вирус гепатита В, вирус гепатита С и/или вирус гепатита D, вирус TTV, вирус гепатита G). Термин «коинфекция» означает одновременное заражение несколькими вирусами гепатита. О суперинфекции говорят в случае последовательного инфицирования вторым, третьим вирусом и т.д. Хронический гепатит смешанной вирусной этиологии, как правило, является результатом суперинфекции, а не коинфекции.
Аутоиммунный гепатит.
Аутоиммунный гепатит рассматривают как гепатит, первично обусловленный наследственными иммунными нарушениями, в качестве запускающих факторов обсуждаются вирусы гепатита А, В, С, D, E, G, а также герпесвирусы — вирус Эпстайна-Барр и вирус простого герпеса I типа. Предполагают, что развитие заболевания связано с функциональной неполноценностью Т-супрессоров.
Лекарственный гепатит.
Лекарственный гепатит чаще всего вызывают антибиотики (тетрациклин, левомицетин, гентамицин, эритромицин, олеандомицин, рифампицин) и другие антибактериальные средства (нитроксолин, сульфасалазин), препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (пропранолол), непрямые антикоагулянты, салуретики, психотропные препараты, НПВС (индометацин, бутадион, ацетилсалициловая кислота), блокаторы Н2-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин), йодсодержащие контрастные вещества и пр. Особенно тяжёлые формы лекарственных гепатитов, протекающих с некрозами печёночной паренхимы, могут вызывать метилдопа, изониазид, парацетамол, метотрексат, фторотан и некоторые другие препараты.
Алкогольная болезнь печени.
Риск развития алкогольной болезни печени возникает при ежедневном употреблении более 40 мл чистого алкоголя (этанола) на протяжении 6-8 лет. У лиц, инфицированных вирусами гепатита В и/или С, формирование цирроза печени происходит в более короткие сроки при приёме меньших доз алкоголя. Инфицирование вирусами гепатита В и/или С в сочетании с употреблением алкоголя значительно увеличивает риск развития печёночно-клеточной карциномы.
Факторы риска.
К факторам риска заражения вирусами гепатита относятся: инъекционная наркомания, переливание крови и её компонентов, стоматологические манипуляции и оперативные вмешательства, контакт с больным острым вирусным гепатитом, профессиональный фактор (медицинские работники), нанесение татуировок на кожу, беспорядочные сексуальные контакты (для вируса гепатита В), аборты.
Хронический вирусный гепатит.
Ведущую роль в патогенезе вирусных поражений печени отводят реакциям клеточного иммунитета. Поражение гепатоцитов развивается вследствие аутоиммунных реакций, протекающих по типу гиперчувствительности замедленного типа.
Заражение вирусом гепатита не всегда приводит к развитию хронического заболевания. Возможны четыре типа взаимодействия вируса и иммунной системы.
При нормальной иммунной реактивности организма происходит пролиферация иммунокомпетентных клеток, которые узнают белки вируса (в том числе HBsAg), внедрившиеся в мембрану поражённого гепатоцита. Взаимодействие иммунных клеток с Аг вызывает цитолиз гепатоцита и гибель содержащегося в нём вируса.
При гиперергическом иммунном ответе происходит острый массивный некроз гепатоцитов и развивается молниеносная (фульминантная) форма острого гепатита.
При гипоэргическом иммунном ответе Т-лимфоциты разрушают инфицированные гепатоциты, но не могут предотвратить инфицирование вирусом здоровых клеток, в этом случае развивается хронический гепатит.
При отсутствии иммунной реакции на возбудитель человек становится вирусоносносителем.
Цикл развития вируса гепатита В.
Биологический цикл развития вируса гепатита В включает фазы его интеграции в геном печёночной клетки и репликации в ней. Вирус обладает тремя антигенными детерминантами. С внешней оболочкой вируса связан поверхностный Аг (HBsAg), с ядерной (сердцевинной) частью — HBcAg и HBeAg. В фазу репликации происходит экспрессия всех трёх, а в фазу интеграции — одного Аг (HBsAg). Этим объясняется то, что иммунная агрессия в фазу репликации выше, чем в фазу интеграции. С репликативной фазой связаны активность и прогрессирование патологического процесса при гепатите В. При переходе вируса в интегративную фазу развития активность воспалительного процесса снижается.
Вирусы гепатита С и D.
Вирусы гепатита С и D оказывают на гепатоциты прямое цитопатогенное действие, поэтому их персистенция и репликация в гепатоцитах ассоциируются с активностью и прогрессированием патологического процесса в печени. Вирус гепатита D подавляет репликацию вируса гепатита В.
Аутоимунный гепатит.
Аутоиммунный гепатит сопровождается значительными иммунными нарушениями. Его возникновение связано с угнетением активности Т-супрессорной популяции и появлением клонов цитотоксических лимфоцитов, атакующих гепатоциты, а также вырабатываемыми аутоантителами.
Хронический лекарственный гепатит.
Лекарственные поражения печени могут возникать как в результате прямого гепатотоксического действия препарата, так и опосредованно через иммунные механизмы. Иногда действуют оба механизма.
Некоторые препараты (или продукты их метаболизма) способны напрямую повреждать гепатоциты. Тяжесть лекарственного гепатита в данном случае связана с дозой препарата. Обычно такой гепатит возникает при приёме аминазина, парацетамола, сульфаниламидов, индометацина, хинина, изафенина.
Патогенез токсико-аллергических лекарственных гепатитов связан с тем, что ЛС соединяются с белками мембран гепатоцитов, превращая их в аутоантигены. Лекарственный гепатит такого рода обычно наблюдают после многократного приёма препарата в течение 1-4 нед. Заболеванию могут сопутствовать и иные проявления аллергического генеза: токсикодермия, артралгии, эозинофилия, цитопении и пр.
Хронический алкогольный гепатит.
Вероятность развития хронического алкогольного гепатита не всегда непосредственно зависит от количества употребляемого алкоголя, определённое значение имеют качество алкогольных напитков и регулярность их приёма. Обсуждается роль инфицирования вирусами гепатита В и/или С в связи с его развитием.
Алкоголь метаболизируется в печени алкогольдегидрогеназой и микросомальной системой окисления этанола с участием изоферментов цитохрома Р-450, причём в процессе его метаболизма образуется избыточное количество холестерина и жирных кислот. В результате снижения метаболизма жирных кислот образуются триглицериды, накопление которых приводит к стеатозу печени, и другие соединения, способствующие также раннему развитию атеросклероза.
Стабильные соединения ацетальдегида с белками цитоскелета гепатоцитов, актином, тубулином, цитохромом Р-450 2Е1 распознаются иммунной системой как неоантигены, что запускает иммунные механизмы и обусловливает прогрессирование заболевания и развитие цирроза печени.
Патоморфология хронического гепатита.
У большинства больных хроническим гепатитом В, С и D при гистологическом исследовании биоптата выявляют преимущественно ступенчатые (захватывают относительно ограниченную зону, прилегающую к портальному тракту), реже — мостовидные некрозы (занимают пространство от одного портального тракта до другого или от портального тракта до центральной вены). Кроме того, характерна внутридольковая и портальная лимфогистио-цитарная инфильтрация.
Для лиц, страдающих алкогольной болезнью печени, наиболее типичным является макровезикулярный стеатоз (крупнокапельное ожирение печени). Для острого алкогольного гепатита характерна лейкоцитарная инфильтрация в центролобулярной зоне, преимущественно представленная полиморфно-ядерными лейкоцитами, а также портальное мононуклеарное воспаление.
Хронический вирусный гепатит.
Хронический вирусный гепатит может иметь непрерывно рецидивирующее течение или протекать с чередованием обострений и отчётливых клинических и реже биохимических ремиссий.
При непрерывно рецидивирующем течении ремиссии очень короткие (до 1 мес).
При течении заболевания с чередованием обострений и ремиссий клиническая ремиссия наступает через 3-6 мес, а улучшение биохимических показателей — через 6-12 мес.
Хронический гепатит В
Хронический гепатит В чаще имеет малосимптомное течение. Диагноз нередко устанавливают ретроспективно, на основании результатов лабораторных исследований (повышение активности АЛТ, маркёры вируса гепатита В), и только затем, ретроспективно, больной вспоминает о более ранних проявлениях заболевания. Это объясняют тем, что хронизация наступает чаще после лёгких стёртых желтушных или безжелтушных форм острого вирусного гепатита В. У подавляющего большинства больных хронический гепатит В протекает без желтухи. Заболевание может сопровождаться субфебрилитетом. У части больных (чаще у женщин) выявляют внепечёночные проявления: миалгии, артралгии, зуд кожи.
Астеновегетативный синдром — быстрая утомляемость, слабость, снижение работоспособности, нарушения сна, эмоциональная неустойчивость — обычно бывает первым проявлением заболевания. Появление и прогрессирование этих симптомов соответствует постепенному развитию печёночной недостаточности. Отмечается быстрая потеря массы тела (на 5-10 кг) за короткий срок.
Диспепсический синдром характеризуется снижением аппетита, ощущением горечи во рту.
Болевой синдром выражается в появлении тупых болей в правом подреберье и верхней части живота. У некоторых больных возникает чувство тяжести в правом подреберье, не зависящее от приёма пищи, что обусловлено сопутствующей дискинезией жёлчного пузыря и желчевыводящих путей.
Синдром печёночной недостаточности проявляется кровоточивостью, желтухой, асцитом, энцефалопатией и возникает в период декомпенсации цирроза печени или при тяжёлом течении острого гепатита.
Синдром холестаза выражается кожным зудом, повышением содержания прямого билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ).
Малые «печёночные признаки» («сосудистые звёздочки», ладонная эритема, гинекомастия) при хроническом гепатите В бывают при переходе в цирроз. Их появление совпадает с биохимическими и морфологическими признаками активности процесса. При наступлении клинического улучшения «сосудистые звездочки» могут уменьшаться или исчезать, гиперемия ладоней сохраняется дольше, особенно у лиц с алкогольной болезнью печени.
«Сосудистые звёздочки» представляют собой мелкие телеангиэктазии, обычно расположенные в области лица, шеи, верхней части грудной клетки, плеч.
Ладонная эритема характеризуется симметричным мелкопятнистым покраснением ладоней.
Желтуха не выражена, часто ограничивается иктеричностью склер. Значительная желтуха регистрируется у редких больных с холестатическим вариантом гепатита.
Возникновение внепёченочных признаков связано с нарушением обмена эстрогенов, кининов, Пг, что приводит к расстройствам микроциркуляции (периферической вазодилатации, образованию артериовенозных шунтов).
При объективном исследовании выявляют умеренное увеличение печени. При развитии цирроза гепатомегалия сочетается со спленомегалией.
Хронический гепатит С
В клинической картине хронического гепатита С наиболее характерен астенический синдром: слабость, быстрая утомляемость, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. При объективном исследовании определяется незначительное увеличение и уплотнение печени. Желтуха бывает редко. Иногда появляется субфебрилитет. Для заболевания характерны продолжительные периоды клинико-лабораторных ремиссий с полной нормализацией биохимических показателей. Периоды ремиссии сменяются обострением с повышением активности аминотрансфераз и нарастанием виремии. Латентное течение заболевания не является благоприятным, так как может медленно, в течение 20-30 лет, привести к развитию цирроза печени и печёночно-клеточной карциномы. У 40-50% хронический гепатит С протекает с внепечёночными проявлениями (синдром Шёгрена, аутоиммунный тиреоидит, артралгии, миал-гии) и иммунными нарушениями (обнаружение антинуклеарного, ревматоидного фактора, AT к гладкой мускулатуре, криоглобулинемии).
Хронический гепатит D
У большей части больных он характеризуется прогрессирующим течением, напоминающим хронический гепатит В. В начальной стадии заболевания преобладают общие симптомы: быстрая утомляемость, слабость, снижение трудоспособности, снижение половой активности, расстройства менструального цикла у женщин, ухудшение аппетита, беспричинное похудание, чувство тяжести в правом подреберье. При объективном исследовании выявляют увеличенную уплотнённую печень. Гепатомегалия часто сочетается с увеличением селезёнки (в связи с быстрым формированием цирроза печени). Спленомегалия может протекать с признаками гиперспленизма (анемия, тромбоцитопения, лейкопения). Желтуха неинтенсивная и непостоянная.
Особенность хронического гепатита D — высокая частота формирования цирроза печени (у 60-90% больных). Рано появляются признаки отёчно-асцитического синдрома. Выявляют малые внепечёночные признаки: «сосудистые звёздочки», ладонную эритему. Позже появляются признаки портальной гипертензии: асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, венозные коллатерали на передней брюшной стенке. Часто возникает геморрагический синдром: носовые и маточные кровотечения, кровоточивость дёсен.
Заболевание протекает волнообразно с частыми обострениями. Во время обострения повышается температура тела в течение 2-3 дней, нарастает желтуха, повышается активность аминотрансфераз. У значительной части больных возникает умеренная гипергаммаглобулинемия и гипериммуноглобулинемия. При переходе в цирроз активность аминотрансфераз снижается, а содержание 7-глобулинов, Ig и билирубина возрастает, нарастает гипоальбуминемия.
Аутоимунный гепатит.
Примерно у 1/3 больных заболевание начинается внезапно по типу острого гепатита: появляются слабость, анорексия, потемнение мочи, затем интенсивная желтуха с повышением билирубина до 100-300 мкмоль/л и активности аминотрансфераз более чем в 5-10 раз. У части больных заболевание возникает незаметно, характеризуется внепечёночными проявлениями, лихорадкой, и в течение ряда лет оно может расцениваться как СКВ, ревматоидный артрит, ревматизм и др. На поздних стадиях клиническая картина многообразна: лихорадка, медленно прогрессирующая желтуха, артралгии, миалгии, полиневропатии, боли в животе, сосудистая пурпура. Несмотря на системность поражения, самочувствие пациентов остаётся удовлетворительным. Пациенты склонны к избыточной массе тела.
Желтуха у больных аутоиммунным гепатитом непостоянная, усиливающаяся в периоды обострения. Часто наблюдают «сосудистые звездочки», гиперемию ладоней, гинекомастию, багровые стрии на животе и бёдрах. Печень у большинства больных увеличена умеренно, плотная, болезненная при пальпации. Спленомегалия возникает не у всех больных, асцит свидетельствует о наличии цирроза печени.
Аутоиммунный гепатит протекает с вовлечением многих систем: кожи, внутренних органов и серозных оболочек (миокардит, перикардит, язвенный колит, гломерулонефрит, иридоциклит, синдром Шёгрена, поражение щитовидной железы, синдром Кушинга, сахарный диабет, генерализованная лимфаденопатия, гемолитическая анемия, различные лёгочные и неврологические поражения). Самое частое и постоянное внепечёночное проявление заболевания — артралгии. В процесс вовлекаются преимущественно крупные суставы верхних и нижних конечностей. Частым поражением кожи является рецидивирующая пурпура. Она проявляется геморрагическими экзантемами в виде резко очерченных пятен или точек, не исчезающих при надавливании. В отдельных случаях бывают волчаноч-ная эритема, узловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия. У всех больных отмечают признаки эндокринных нарушений (аменорею, гирсутизм, стрии, гинекомастию). Лабораторные изменения при аутоиммунном гепатите включают значительную гиперпротеинемию за счёт гипергаммаглобулинеимии (иногда достигающей 40-60 г/м), высокий титр антинуклеарного фактора (АНФ), положительный волчаночно-клеточный фактор, появление печёночно-почечных микросомальных AT и т.д.
У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдают непрерывное течение заболевания от первых симптомов до летального исхода, ремиссии редки и непродолжительны.
Хронический лекарственный и алкогольный гепатит.
Клиническая картина хронического алкогольного и лекарственного гепатитов неспецифична, имеется чёткая связь со злоупотреблением алкоголем или приёмом гепатотоксичных препаратов. При алкогольной болезни печени нередко выявляют ожирение, fades alcoholica (одутловатое лицо, расширенная венозная сеть на коже лица, гигантский паротит, инъекция сосудов склер и конъюнктивы), телеангиэктазии и «сосудистые звёздочки», гинекомастию и значительно выраженную гепатомегалию. Отмечается раннее формирование портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода, рецидивирующий асцит).
Диагностика хронического гепатита.
При постановке диагноза следует учитывать этиологический фактор, степень активности процесса и морфологически подтверждённую стадию заболевания (гепатита или цирроза). Диагноз ставят на основании данных анамнеза (хронический алкогольный и лекарственные гепатиты, факторы риска заражения вирусами гепатита), клинической картины и лабораторно-инструментальных исследований. При исследовании периферической крови может наблюдаться повышение СОЭ, тенденция к лейко- и тромбоцитопении. Гипергаммаглобулинемия и 5-10-кратное повышение активности АЛТ свидетельствуют о высокой активности гепатита. Отмечают повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, аминотрансфераз, диспротеинемию.
В случаях хронических гепатитов вирусной этиологии решающее значение имеет выявление тканевых и сывороточных маркёров вирусов гепатита В, С, D.
При аутоиммунном гепатите важным считают отсутствие маркёров вирусов гепатита, выявление антинуклеарных, антимитохондриальных аутоантител, AT к гладким мышцам и специфическому ЛП печени, дезоксирибонукле-опротеиду, AT к специфическому ЛП печени и другим органным Аг (почек, сердца, щитовидной железы и др.), наличие в крови ЦИК, гиперпротеинемию и значительную гипергаммаглобулинемию, преимущественное увеличение IgG.
Степень активности процесса определяется совокупностью клинических данных, уровнем АЛТ и результатами гистологического исследования биоптата печени. Применяют полуколичественный индекс гистологический активности. Компоненты индекса гистологической активности оценивают по R. G. Knodell.
Перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные (0-10 баллов).
Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов (0-4 балла).
Воспалительный инфильтрат в портальных трактах (0-4 балла).
При определении стадии заболевания используют гистологический индекс склероза.
Дифференциальная диагностика хронического гепатита.
Обострение хронического вирусного гепатита дифференцируют с острым гепатитом, другими формами гепатита (аутоиммунным, алкогольным, лекарственными поражениями печени), первичным билиарным циррозом, болезнью Уилсона- Коновалова, первичным склерозирующим холангитом.
Болезнь Уилсона-Коновалова исключают на основании изучения церулоплазмина в сыворотке крови и кольца Кайзера-Фляйшера при исследовании роговицы щелевой лампой.
Первичный билиарный цирроз характеризуется высоким уровнем антимитохондриальных AT и характерной гистологической картиной печени.
Для диагностики превичного склерозирующего холангита необходимо проведение ретроградной панкреатохолеграфии.
В дифференциальной диагностике с аутоиммунным гепатитом имеет значение наличие эндокринных расстройств, обнаружение AT к гладкой мускулатуре, LE-клеток и отсутствие сывороточных маркёров вирусов гепатита. Болеют чаще женщины в молодом и среднем возрасте. Характерно прогрессирующее течение, значительное повышение активности сывороточных аминотрансфераз (более чем в 10 раз) и быстрое её снижение в ответ на терапию глюкокортикоидами.
При дифференциальной диагностике с алкогольными заболеваниями печени помогают алкогольный анамнез, признаки хронического алкоголизма (fades alcoholica, признаки хронического панкреатита, полиневрит, миокардиодистрофия, психические расстройства, диарея и др.), значительная гепатомегалия без увеличения селезёнки.